蓝玉与朱元璋同乡，是开平王常遇春的妻弟(小舅子)，早年曾在常遇春的帐下，临敌勇敢，所向皆捷。常遇春很是欣赏，数次在朱元璋面前称赞，于是朱元璋就把蓝玉由管军镇抚升至大都督府佥事。洪武四年四月，常遇春女册封为皇太子妃，蓝玉也就成为太子朱标的舅父。这桩政治婚姻表明，朱元璋有意通过联姻，拉拢功臣，使功臣集团继续成为皇权的重要支柱。
明朝建立后，蒙古人虽然失去了对中原的统治，但在北方草原地区仍然有很大的势力，全国许多地区如山西、陕西、四川、云南、贵州等，仍在元朝统治者手中，时刻都是明朝的重大威胁。洪武四年蓝玉从傅友德伐蜀，克绵州。五年从徐达北征，先出雁门，败元兵于乱山，再败于土剌河。七年帅兵拔兴和，获其国公帖里密赤等五十九人。十一年同西平侯沐英讨西番，擒其酋三副使，斩获千计。明年，师还，封永昌侯，食禄二千五百石，予世券。
沐英修建的昆明忠爱坊洪武十四年秋季，朱元璋命傅友德为征南将军，蓝玉为左副将军，沐英为右副将军，率步骑三十万，往征云南，诸蛮部一律降服，云南悉平。沐英偕蓝玉与傅友德等会集滇地，联名报捷，并筹办善后事宜。明太祖念沐英功，遂命沐氏世守云南。蓝玉也从此受到明太祖赏识。洪武十六年三月甲辰，召征南师还，沐英留镇云南。
洪武二十年，元太尉纳哈楚，拥众金山，屡侵辽东，朱元璋命冯胜为大将军，傅友德、蓝玉为左右副将军，率师二十万北征。明军在“金山之役”中取得了成功，降服了元将纳哈楚。但是，北元衰微后，原元朝统治区出现了多个蒙古割据政权，纳哈楚只是其中的一个。纳哈楚降明，只能说明朝降服了一支最有实力的蒙古割据政权，解除了其对明朝的威胁，但不代表蒙古诸部都已降明。这种情况下，明太祖委任蓝玉为大将，征讨下一个主要的目标脱古思帖木尔，他认为“肃清沙漠，在此一举”，因此要求蓝玉勿失时机，必须成功。洪武二十一年(1388年)三月，蓝玉率师十五万北进，四月来到捕鱼儿海(今贝加尔湖附近)。这一次战役，抓获脱古思帖木尔的次子地保奴、嫔妃公主等一百二十三人，又追获吴王朵儿只、代王达里麻及平章以下官属三千人、男女七万七千馀人，并宝玺符敕金牌金银印诸物、马驼牛羊十五万馀，焚甲仗蓄积无数。捕鱼儿海战役是北元贵族遭到的最大的失败，自脱古思帖木儿死，蒙古内部就开始陷入了连绵不断的内讧之中，其间虽然有过几次统一，但对明朝始终未能构成倾覆性威胁。胜利消息传到京师，明太祖大悦，遣使劳军，谕中比蓝玉为卫青、李靖，晋封蓝玉为凉国公。
蓝玉在洪武二十五年六月自西北罕东地区南下川西建昌平定月鲁帖木儿叛乱。就在帝国所有军事行动基本结束不久，将帝国军事将领几乎一网打尽的“蓝玉奸党案”即告爆发。
蓝玉为太子朱标的妻舅，极力维护太子的储君地位，与早已觊觎皇位的燕王朱棣交恶。燕王朱棣系太祖第四子，既非嫡子，又非长子，按太祖立嫡立长制，是不会得到特殊重视的。但燕王智虑绝伦，雄才大略，酷似朱元璋。早在初封燕王时，即已表现出非凡的才略。时李文忠主持燕王府工事，朱棣与诸王住在凤阳，他在给李文忠的信中说：“所有宫殿，相度可存者存，若无用者拆去，须要停当。”燕王府是利用元朝旧宫建起的，朱棣这样表示既可在明初工程浩繁之际表现自己撙节，应合太祖心思，又可保留元宫形势，得到皇宫之制，燕王府因此异于诸王府。后来朱棣果然成为诸王中的佼佼者，但他并非如太祖所望成为藩屏皇室的得力助手，而是伺机谋取皇权。洪武二十三年，他首次率师北征时，即以武力加怀柔的办法迫使蒙元乃儿不花部投降，大获全胜。太祖闻报欣然曰：“清沙漠者，燕王也，朕无北顾之忧矣!”朱棣以其卓越的军事才干得到太祖赏识。太子朱标健在时，每遇重大事情，必找蓝玉商量，视蓝玉为心腹。蓝玉便力劝太子，燕王有野心，应多加提防。燕王为窃取储君的位置，伪装忠厚老实，赢得父皇的赏识，并伺机除掉异己。蓝玉北征还军后，对太子说：“我看如今的燕王，举动行止，与皇帝无异。又听善观望气的人说，燕王有天子气，愿殿下早作预防，一定要审慎呀!”太子道：“燕王对我甚恭敬，决无此事。”蓝玉道：“我因蒙殿下的优待，所以才敢密陈利害，希望我的话不验，不愿我的话不幸言中。”太子默然。随后有人将此事报告了燕王，燕王怀恨在心。
然因太子健在，太祖末年大政大议悉付太子暨太孙参决，朱棣不敢贸然加害蓝玉，以免给太子以口实。洪武二十五年四月太子病逝，如此良机，燕王自然不会轻易放过。燕王朱棣见太子已死，无人替蓝玉说话，就在入朝奏事的时候对朱元璋说：“在朝诸公，有人纵恣不法，如不处置，将来恐成尾大不掉之势，应妥善处理。”朱棣虽未明指蓝玉，但大家心里都清楚，蓝玉曾在太子面前说过朱棣，朱棣现在要施行报复了，再加上“纵恣不法”四字，更是确指蓝玉。在燕王的挑唆和自己的猜疑心驱使下，朱元璋更加坚定了翦除蓝玉的决心。
从史料上看，这位蓝玉虽然百战功高，他的死却不那么令人同情。原因是，此人的贪横恣肆与朱元璋大约在五十步与百步之间。史称蓝玉，“多畜庄奴假子，乘势暴横。霸占东昌民田，御史按问，逐御史”。并且在征战时，还私自占有元朝皇帝的妃子，这也是一种大逆的行为。北征还，蓝玉回到关里，天晚了，城门已闭。没有谕令，侍卫不能开门。蓝玉便把关门给拆了，擅自进去了。他出征西番，擒得逃寇，且捉住了建昌卫的叛帅，自以为功劳更大了，威焰愈盛，本以为回朝后定会大有封赏，满以为会让自己做太子太师，却没想到自己还是太子太傅，反倒让冯胜、傅友德两人做了太子太师。太傅比太师低一等，蓝玉十分愤怒，扯着袖子大喊道：“难道我还做不了太子太师吗?”他的不满和牢骚，更引起朱元璋的不悦。为何“雄猜好杀”的朱元璋此时不杀蓝玉呢?除当时诸王尚需经验丰富的将领辅佐共同藩边外，蓝玉与太子关系颇为密切，且从政多年的皇太子完全有能力驾御蓝玉。蓝玉虽恃功骄纵，仍要受藩王节制，不能自专。退而言之，即或蓝玉欲造反，太子凭藉诸王之势亦足以制衡蓝玉。因此明太祖对蓝玉等功臣则主要以《铁榜》和敕谕的方式加以警告，如先后颁赐了《武臣大诰》、《武臣敕谕》、《武士训戒录》等，期望他们能洗心革面，将来更好地效命于皇太子。不料太子却英年早逝，太祖企图通过太子控制蓝玉的愿望化为泡影。倘若太子不早逝，蓝玉也不至于被杀戮，然太子一死，太祖惟恐太孙日后难以驾御文武臣僚，为皇权计，在燕王的挑唆之下，决定铲除一些骄横的功臣宿将，蓝玉于是首当其冲。
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